Développement et Pathologie de la Gonade

(Département Génétique et Développement)

 

Responsable : Brigitte BOIZET

 

La biologie de la reproduction est un domaine fascinant de recherche qui essaie de comprendre une des fonctions les plus importantes de la vie : la production de gamètes via deux organes hautement spécialisés : le testicule ou l'ovaire. Un développement correct de ces organes nécessite une régulation stricte et coordonnée de la détermination/différenciation des gonades embryonnaires et de la maturation des organes reproducteurs. Toute anomalie au cours de ces processus embryonnaires, dûe à un facteur génétique intrinsèque mais aussi à des facteurs environnementaux, résultera en un problème de la reproduction. Chez le mâle, les syndromes de dysgénies testiculaires conduisent à des anomalies de la différenciation sexuelle (dysgénésie gonadique (inversion de sexe), descente incomplète des testicules (cryptorchidie), hypospadie), de la fertilité (qualité et quantité des spermatozoïdes anormales) et à des cancers du testicule. Chez la femme, les implications gynécologiques des dysfonctionnements ovariens incluent des perturbations du cycle, une anovulation, des formations de kystes, des infertilités pouvant dériver vers des cancers ovariens.
Chez les mammifères, le déterminant génétique mâle est le gène Sry. Dans la crête génitale, la protéine SRY va induire de multiples mécanismes cellulaires et régule directement l'expression du gène Sox9. SOX9 est l'effecteur de la différenciation des cellules de Sertoli, cellules de soutien du tube séminifère qui vont jouer le rôle d'organisateur testiculaire. Sur le plan moléculaire, lorsque le gène Sry atteint son pic d'expression à 11.5 dpc, l'ARN messager Sox9 augmente chez le mâle et de façon concomitante, la protéine SOX9 est transloquée dans le noyau où elle va activer ses gènes cible dont celui codant l'hormone anti-Müllérienne. L'expression de Sox9 disparaît alors chez la femelle. Toutefois, SOX9 est ré-exprimé dans les cellules de la granulosa redifférenciées en cellule de Sertoli dans les modèles de souris résistantes à l'action des estrogènes; le phénotype de ces ovaires étant analogue à celui des ovaires tumoraux de type tumeurs de la granulosa.

Thèmes de Recherche
(1) Nous avons identifié le premier mécanisme moléculaire responsable du contrôle de la translocation nucléaire de la protéine SOX9 via sa phosphorylation par la Proteine Kinase A activée par la prostaglandine D2 (PGD2), produite par l'enzyme lipocalin prostaglandine D synthase (L-Pgds), caractérisant ainsi le gène L-Pgds comme un nouveau gène de la cascade de détermination du sexe. Chez la souris, nous avons démontré la boucle de régulation des gènes L-Pgds et Sox9, agissant en parallèle de la boucle de régulation FGF9/Sox9 afin de maintenir l'expression de Sox9 et d'induire la formation des cordons séminifères.
Nous avons montré que la seconde enzyme productrice de prostaglandine D2 (PGD2), l'Hematopoietic (H-Pgds) est exprimée dans la gonade embryonnaire. L'analyse des gonades doublement invalidées pour les deux gènes L- et H-Pgds indiquent que les deux activités enzymatiques sont nécessaires à une différenciation normale des cellules de Sertoli. Dans ces gonades double KO, les cellules germinales ont un phénotype anormal de Carcinoma in situ, suggérant un rôle essentiel de la signalisation PGD2 dans la différenciation des cellules germinales mâles.

(2) D'autre part, nous avons démontré la ré-expression de la voie PGD2/SOX9 dans l'ovaire pathologique humain ; la stimulation de cette voie inhibe la croissance et augmente l'apoptose de lignées cellulaires tumorales démontrant un rôle anti-prolifératif de la PGD2 et de SOX9.
Dans l'ovaire sain adulte de souris, une expression transitoire de la protéine SOX9 a été mise en évidence. D'autre part, nous avons montré que la signalisation PGD2 interfère avec la signalisation des gonadotropines FSH et LH au cours de la croissance folliculaire.

L'essentiel de nos recherches porte donc sur le rôle de la voie de signalisation Pgds/PGD2/SOX9 dans plusieurs aspects de la fonction de reproduction. Nos objectifs sont d'étudier:
(1) la régulation de l'expression de L/H-Pgds et de Sox9, leurs activités et leurs cibles, impliquées dans la différenciation des cellules somatiques et germinales de la gonade embryonnaire et dans les pathologies associées.
(2) le rôle et la régulation de cette voie de signalisation dans la physiologie ovarienne normale et dans l'ovaire pathologique.

 

Mots clé : testicule, ovaire, prostaglandine D2, SOX9, différenciation, maturation, pathologie

 

 

Les publications de l'année (2013) de l'équipe :

Philibert P, Boizet-Bonhoure B, Bashamboo A, Paris F, Aritake K, Urade Y, Leger J, Sultan C, Poulat F.. Unilateral Cryptorchidism in Mice Mutant for Ptgds (2013), Hum Mutat. : 34, 2, 278-282, doi: 10.1002/humu.22231

[Medline - Abstract]

 

Toutes les publications de l'équipe

Personnel de l'équipe :

Nom / prénom	Localisation	Poste	Situation
Chercheur
BOIZET Brigitte	110-111	9940	DR (CNRS) + HDR
PARIS Françoise	Hopital ADV -	04.34.35.99.40	MCU-PH (UM1)
PHILIBERT Pascal	110-111	9940	MCU-PH (UM1)
POULAT Francis	111	9940	CR (INSERM) + HDR
SULTAN Charles	Hopital ADV -	04.34.35.99.40	PU-PH (UM1) + HDR
Post-Doc
RAHMOUN Massilva	110-111	9940	(CNRS)
Doctorant
UJJAN Safdar	110	9940	(UM2)