miRNA, du microscopique au macroscopique




Équipe « Impact systémique des petits ARN régulateurs » : projets



1. Impact systémique des microARN


    Les microARN (« miRNA ») sont de petits régulateurs post-transcriptionnels. La fonction de ces petits ARN chez les Animaux a été bien caractérisée au niveau moléculaire, mais leur rôle est moins bien connu à l'échelle macroscopique : comment les miRNA pourraient-ils avoir une fonction biologique, s'ils répriment la plupart de leurs cibles par un facteur inférieur à 2 (alors que les fluctuations d'expression des gènes entre individus excèdent typiquement un facteur 2, et qu'elles sont tamponnées par les mécanismes d'homéostasie) ?
    D'après le dogme actuel, chaque miRNA régule des dizaines ou des centaines de cibles, mais plusieurs observations suggèrent que les miRNA ont un impact beaucoup plus modeste sur la biologie animale. Nous avons récemment proposé une hypothèse alternative : la plupart des « cibles » identifiées ne sont pas réprimées suffisamment par le miRNA pour que cette répression ait des conséquences physiologiques ; ces gènes agiraient plutôt comme des inhibiteurs compétitifs, empêchant le miRNA d'interagir avec ses quelques cibles véritables. La seule différence entre les cibles réelles et les inhibiteurs compétitifs serait la sensibilité de leur activité biologique à la modeste répression guidée par les miRNA. Le rôle des miRNA dans les phénomènes intégrés doit donc être analysé par une approche de biologie des systèmes.
    Nous testons à présent cette nouvelle hypothèse, en éprouvant plusieurs de ses prédictions. Nous souhaitons réaliser la première analyse quantitative de l'action des miRNA in vivo, et améliorer l'identification des cibles de miRNA (en prenant en considération l'amplitude de la répression prédite, et la robustesse des voies biologiques affectées).
    Plus généralement, nous proposons une nouvelle vision de la régulation des gènes : une cible régulatrice n'est pas simplement un gène qui est affecté par une voie régulatrice ; c'est un gène qui est affecté suffisamment par la voie régulatrice – l'amplitude de la régulation mesurée doit être confrontée à la robustesse des systèmes biologiques face aux fluctuations.


2. Fonctions biologiques des piRNA


    Les piRNA (Piwi-interacting RNAs) constituent une autre famille de petits ARN régulateurs. Ils sont spécifiques des Animaux, et sont essentiellement détectés dans la lignée germinale. Leur seule fonction conservée connue se résume à la répression (par des mécanismes peu clairs) de l'expression des séquences répétées (éléments transposables et répétitions en tandem) dans la lignée germinale. Pourtant, une fraction notable des piRNA de la Drosophile ne reconnaît pas les séquences répétées, et la plupart des piRNA de Mammifères ou de Nématode non plus. D'autre part, la répression des éléments transposables est également assurée par la troisième classe de petits ARN régulateurs, les siRNA (small interfering RNAs), dans chacun des lignages de la phylogénie animale où ces petits ARN ont été étudiés (Protostomiens et Deutérostomiens, mais également chez les Cnidaires) ; une co-existence aussi longue de voies biologiques apparemment redondantes, suggère qu'elles ont également des fonctions supplémentaires, spécifiques à chacune.
    Nous étudions la régulation par les petits ARN chez le Cnidaire Nematostella vectensis, un animal qui se reproduit à la fois de manière sexuée et asexuée (il y est donc possible de découpler la production d'une descendance, des autres caractéristiques de la lignée germinale), de manière à déterminer si les piRNA sont nécessaires à la production d'une descendance viable, ou à d'autres propriétés de la lignée germinale.