Des fonctions
chromosomiques
fondamentales, telles que la régulation des centromères
et des télomères, ainsi que la régulation
transcriptionnelle de plusieurs gènes développementaux,
dépendent de l'héritage des structures chromatiniennes,
plutôt que de la séquence de l'ADN. La chromatine
représente donc le véritable matériel
génétique eucaryote. Le but de notre recherche est de
disséquer un mécanisme de régulation
génique impliquant l'héritage de la structure de la
chromatine: la régulation des gènes homéotiques
par les protéines des groupes Polycomb et trithorax chez Drosophila
melanogaster.
Généralités:
Un aspect clé du développement
des animaux métamériques consiste en la définition
de segments corporels dans lesquels des groupes de cellules, ayant une
destinée
spécifiée, vont aboutir à la formation des
structures
corporelles correspondantes. Les destinées des cellules sont
spécifiées
par des combinaisons particulières de produits de gènes
homéotiques.
Dans l'embryogenèse précoce, les gènes maternels
et
de segmentation sont responsables de la régulation des
gènes
homéotiques par fixation sur des séquences
spécifiques
des régions promotrices. Plus tard dans le développement,
les
"patterns" d'expression des gènes homéotiques sont
maintenus
par un système qui comprend deux groupes
génétiques.
Le groupe trithorax (trxG) peut maintenir l'état actif de
l'expression,
alors que le groupe Polycomb (PcG) s'oppose à cette activation
par
une fonction répressive (Figure
1). Les
protéines du PcG et du trxG constituent un système
de mémoire cellulaire capable de reconnaître l'état
actif
ou inactif de l'expression de gènes homéotiques et de
fixer
cet état dans chaque lignée cellulaire pour de nombreuses
divisions.
Les produits des gènes du PcG forment
de larges complexes multiprotéiques chez Drosophila, chez la
souris
et chez l'homme. Deux complexes du PcG ont été
isolés. Le premier, nommé PRC2 peut induire une
déacétylation d'histones ainsi que méthyler les
lysines 9 et 27 de l'histone H3 grâce à l'histone
méthyltransférase E(z). Le deuxième complexe,
PRC1, reconnait les marques de méthylation de lysine 27 et 9 sur
H3 via le chromodomaine de la protéine Polycomb et peut induire
la répression des promoteurs cible. Ces complexes sont ainsi
capables de maintenir l'atténuation
transcriptionnelle ou "silencing" de la chromatine de leurs
gènes
cibles en interagissant avec des séquences d'ADN
régulatrices
définies comme "PcG response elements" ou PRE. Dans des
constructions
transgéniques, les PRE peuvent avoir des effets à longue
distance
sur des gènes marqueurs tels que white, résultant souvent
en l'expression panachée de ce gène déterminant la
couleur de l'oeil. Ceci ressemble à la panachure ou
"variegation"
par effet de position (PEV), un phénomène de "silencing"
observé
quand des réarrangements chromosomiques placent le gène
white
près des blocs d'hétérochromatine. D'un autre
part,
plusieurs membres du trxG codent pour des facteurs impliqués
dans
le processus de remodelage de la chromatine ainsi que dans
l'acétylation d'histones et dans la méthylation de la
lysine 4 de l'histone H3. L'information
épigénétique pour le "silencing" et l'activation
est localisée sur des éléments clés
commutables contenant les PRE ainsi que les séquences
régulées par les gènes
du trxG (TRE). Ces éléments ont été
nommés "Cellular Memory Modules" ou CMM.
Notre équipe
est membre du Reseau d'Excellence de l'Union Européenne : EpiGeneSys
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Mise à jour: 10/04/2011