Bases Moléculaires de l’Inflammation

  • L’inflammation chronique est un mauvais facteur de pronostic pour les patients atteints d’un cancer. En effet, celle-ci favorise chaque étape de la tumorigénèse, de l’initiation à la métastase. Il est maintenant largement admis que certains facteurs environnementaux, telle que l’amiante, favorisent une inflammation chronique qui promeut la tumorigénèse . L’inflammation associée au cancer peut aussi être générée et maintenue par des facteurs intrinsèques. En effet, différents mécanismes, dont des défauts de réparation de l’ADN ou une activité non contrôlée de rétroéléments endogènes, mènent à une accumulation d’acides nucléiques dans le cytosol des cellules cancéreuses. Ces acides nucléiques cytosoliques sont reconnus par le système immunitaire innée. Collectivement, les résultats récents indiquent une implication de la voie STING-cGAS dans la reconnaissance des ADN cytosoliques ainsi que dans la production de médiateurs inflammatoires.

    Le laboratoire « Bases Moléculaires de l’Inflammation » étudie les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’initiation de l’inflammation chronique. Nos principaux modèles d’étude sont : les prédispositions au cancer, les adénocarcinomes pancréatiques et les infections rétrovirales. Nos travaux visent à identifier la nature, la biogénèse et la régulation des acides nucléiques cytosoliques. Ainsi, nous travaillons à l’identification à la fois de voies alternatives de reconnaissance des acides nucléiques cytosoliques et aux mécanismes de régulation de la voie STING-cGAS.

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    A ce jour, notre recherche est financée par :

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    Membres

    Nadine Laguette
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    Jessica Guerra
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    Ana-Luiza Valadao
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    Isabelle Vila
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    Johanna Marines
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    Clara Taffoni
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    Alexis Sedda
    Sedda Alexis

    Publications

    V1b vasopressin receptor trafficking and signaling: Role of arrestins, G proteins and Src kinase.

    Perkovska S, Méjean C, Ayoub MA, Li J, Hemery F, Corbani M, Laguette N, Ventura MA, Orcel H, Durroux T, Mouillac B, Mendre C

    2017 - Traffic, 19(1):58-82

    Demander l'article complet29044966

    Upregulated LINE-1 Activity in the Fanconi Anemia Cancer Susceptibility Syndrome Leads to Spontaneous Pro-inflammatory Cytokine Production

    Bregnard, C, Guerra, J, Dejardin, S, Passalacqua, F, Benkirane, M, Laguette, N

    2016 - EBioMedicine, 8, 184-194

    Demander l'article complet27428429

    Shaping of the host cell by viral accessory proteins

    Laguette N, Benkirane M.

    2015 - Front Microbiol., 6, 142

    Demander l'article complet25755653

    Premature Activation of the SLX4 Complex by Vpr Promotes G2/M Arrest and Escape from Innate Immune Sensing

    Laguette,N., Bregnard, C., Hue, P., Basbous, J., Yatim, A., Larroque, M., Kirchhoff, F., Constantinou, A., Sobhian, B., Benkirane, M.

    2014 - CELL, 156, 1-2, 134-145

    Demander l'article complet24412650
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    Publications de l'équipe

  • Détection et régulation des hybrides ADN/ARN cytosoliques

    Nous avons récemment montré que l’activité de transcription-inverse (RT) associée aux retro-éléments endogènes, génère des acides nucléiques immunogènes. Ces acides nucléiques sont reconnus via la voie cGAS-STING et alimentent l’inflammation chronique associée au syndrome de prédisposition au cancer de l’anémie de Fanconi. Nous nous focalisons actuellement sur la voie de reconnaissance et d’élimination de ces acides nucléiques immunogéniques générés par la RT endogène. Pour cela, nous utilisons des modèles de syndromes présentant une susceptibilité accrue au cancer associé avec des infections rétrovirales pour étudier le devenir des acides nucléiques post-inflammation.

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    Régulation de la chimiorésistance par le système immunitaire innée

    Une accumulation de preuves montrent que la présence d’acides nucléiques immunogéniques peut initier une inflammation liée au cancer via la stimulation de la voie de détection STING-cGAS. Cependant, le rôle des acides nucléiques cytosoliques et l’activation de la voie de l’immunité innée sur l’augmentation de la chimiorésistance est encore peu connu. Nous utilisons l’adénocarcinome pancréatique (PDAC) comme modèle afin d’étudier le rôle joué par les acides nucléiques endogènes dans la mise en place de l’inflammation chronique au cours du PDAC en utilisant des cellules humaines et murines mais également des expériences in vivo chez la souris.

    Nouvelles voies de détection des ADNs

    Le stress génotoxique, subi par les cellules cancéreuses, est un phénomène complexe associant de nombreuses intéractions moléculaires et des modifications post-translationnelles, induites par une instabilité génétique et un stress de la réplication de l’ADN. Les protéines de réponse au stress génotoxique sont des régulateurs directs de la réponse immune innée via (i) leur habilité à reconnaitre les structures d’acides nucléiques non canonique incluant les ADN endogènes présents dans le cytosol et (ii) la régulation de la réparation de l’ADN. Une accumulation d’évidences suggère l’existence d’une voie de reconnaissance de l’ADN distincte de la voie canonique cGAS-STING et qui pourrait être tissu ou type cellulaire dépendante. Nous utilisons un panel unique de techniques in vivo et in vitro afin de découvrir de nouvelles voies de reconnaissance de l’ADN et l’impact de l’activation de ces voies sur les réponses immunes.

    Figure 1

    Obésité, inflammation et risque de cancer

    L’obésité et le diabète ont été montrés comme étant des facteurs de risque pour de multiples types de cancers ; plusieurs études ont rapporté un effet délétère de la consommation d’un régime gras entrainant ainsi une augmentation de la croissance tumorale. L’obésité induit une augmentation de l’inflammation systémique ainsi que in situ dans le tissu adipeux provoquant une inflammation générale dite de bas bruit. Cette inflammation chronique induit une production accrue de cytokines et chemokines. Notre projet propose d’explorer le rôle de l’inflammation associée au tissu adipeux sur la tumorigénèse in vivo afin de mettre au jour la contribution de la communication intra- et inter-organe dans l’initiation, la progression et chimiorésistance cancéreuse.

  • Education/Academic Positions

    2015 - Group Leader – Molecular basis of Cancer-Related Inflammation Lab., IGH (UPR 1142), Montpellier, France
    2014 - HDR at University of Montpellier I, France
    2012-2014 -  CR2 CNRS – Molecular Virology Lab., IGH (UPR 1142), Montpellier, France
    2009-2012 - Postdoc – Molecular Virology Lab, IGH (UPR 1142), Montpellier, France
    2005–2008 - PhD in Cell Biology – Cochin Institute, University Paris V, France
    2004–2005 - Master2 in Cell Biology – University of Paris V, France
    2003–2004 - Master1 in Cell Biology and Physiology – University of Paris XI, France
    2000–2003 - BSc in Molecular Biology and Genetics – RHUL, London, UK

    Awards

    2015 - “Georges Frêche – Université Sud de France” Award
    2015 - ERC Starting Grant
    2014 - Sanofi-Pasteur Institute Young Investigator Award
    2013 - CNRS “Prime d’Excellence Scientifique”
    2012 - SIDACTION “Prix jeune chercheur 2012”
    2012 - Cold Spring Harbor RETROVIRUSES Meeting “Andy Kaplan Prize”
    2012 - French Academy of Science : “Les grandes avancées françaises 2011-2012 en biologie présentées par leurs auteurs”