Instabilité Génétique et Cancer

  • Dès les premiers stades de la tumorigenèse, la dérégulation des oncogènes induit une instabilité génétique associée à la réplication de l'ADN. Les fourches de réplication bloquées ainsi que les lésions de l'ADN induisent l'activation d'un réseau d’activité enzymatique impliqué dans le maintien de l'intégrité du génome et dénommé "la réponse au lésions de l'ADN". Notre connaissance des processus de signalisation et de réparation de l'ADN est bien documentée dans le contexte de cassures de l'ADN induites artificiellement par les radiations ionisantes ou des endonucléases. Beaucoup reste à découvrir sur les mécanismes mobilisés dans le contexte du stress réplicatif induit par des processus physiologiques tels que la transcription.

    Notre objectif est de lever le voile sur les processus permettant à la réplication de l'ADN de se poursuivre en situation de stress. Nous sommes convaincus que ces mécanismes sont déterminants pour la croissance des tumeurs et leur résistance aux chimiothérapies.

    La kinase ATR est à l'origine de la signalisation du stress réplicatif. Nous sommes parvenus, à l'aide d'un substrat d'ADN défini comprenant une brèche d'ADN simple brin, à induire dans un extrait protéique humain l'activation de la voie de signalisation ATR conduisant à la phosphorylation de la kinase effectrice Chk1. Nous exploitons ce système original afin de déchiffrer les principes biochimiques qui président à l'auto-assemblage et l'activation du complexe de signalisation ATR.

    Ces dernières années, nous avons entrepris l'identification systématique de la composition des foyers de réplication en condition basale ainsi qu'en réponse à l'exposition des cellules à des agents chimio-thérapeutiques. Nous utilisons une combinaison d'approches de biochimie et de biologie cellulaire pour déterminer parmi ces protéines les facteurs les plus déterminants de la capacité des cellules à répliquer leur ADN en dépit des obstacles qu'elles rencontrent.

    Nous étudions également la fonction moléculaire des protéines impliquées dans l'anémie de Fanconi, une maladie génétique caractérisée par des anomalies congénitales, un déficit sévère de la moelle osseuse ainsi qu'une prédisposition à développer des tumeurs. Les protéines FANC sont nécessaires pour coordonner l'action des machines moléculaires impliquées dans la réparation de l'ADN ainsi que dans le redémarrage des fourches de réplication bloquées.


    Membres

    Jihane Basbous
    Basbous Jihane
    Angelos Constantinou
    Constantinou Angelos
    Cyril Ribeyre
    Ribeyre Cyril
    Sophie Vidal-eychenie
    Vidal-eychenie Sophie
    Alexy Promonet
    Promonet Alexy
    Camilla Frattini
    Frattini Camilla
    Emile Alghoul
    Alghoul Emile
    Gaël Dupin
    Dupin Gaël
    Rana Lebdy
    Lebdy Rana

    Publications

    Nascent DNA Proteomics Reveals a Chromatin Remodeler Required for Topoisomerase I Loading at Replication Forks

    Ribeyre C, Zellweger R, Chauvin M, Bec N, Larroque C, Lopes M, Constantinou A

    2016 - Cell Rep, 15, 2, 300-309

    Télécharger la publication27050524

    A tumor suppressive DNA translocase named FANCM.

    Basbous J, Constantinou A

    2019 - Crit Rev Biochem Mol Biol, :1-14

    Demander l'article complet30714416

    Recruitment of ubiquitin-activating enzyme UBA1 to DNA by poly(ADP-ribose) promotes ATR signalling.

    Kumbhar R, Vidal-Eychenié S, Kontopoulos DG, Larroque M, Larroque C, Basbous J, Kossida S, Ribeyre C, Constantinou A

    2018 - Life Sci Alliance, 1(3):e201800096

    Demander l'article complet30456359

    RECQ1 helicase is involved in replication stress survival and drug resistance in multiple myeloma

    Viziteu E, Klein B, Basbous J, Lin YL, Hirtz C, Gourzones C, Tiers L, Bruyer A, Vincent L, Grandmougin C, Seckinger A, Goldschmidt H, Constantinou A, Pasero P, Hose D, Moreaux J.

    2017 - Leukemia, 31, 10, 2104-2113

    Demander l'article complet28186131
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