Bases Moléculaires de l’Inflammation associée au cancer

Bases moléculaires de pathologies humaines

L’inflammation est une réaction normale du système immunitaire, face à une agression, et est une étape clé pour la mise en place des réponses immunitaires adaptatives. Néanmoins, lorsque cette inflammation devient persistante, elle fait le lit de nombreuses pathologies humaines étiologiquement distinctes. En effet, une composante inflammatoire est retrouvée dans les cancers, les maladies auto-inflammatoires, auto-immunes, mais aussi métaboliques.


Nous nous intéressons aux mécanismes impliqués dans le déclenchement, le maintien, et la résolution de l’inflammation. Afin de mieux comprendre comment la dérégulation de ces processus peut mener à des pathologies se manifestant par des symptômes hétérogènes chez les patients, nous étudions ces mécanismes à plusieurs échelles :

  • D’un point de vue moléculaire : nous identifions et caractérisons de nouvelles voies impliquées dans le déclenchement des pathologies inflammatoires
  • D’un point de vue cellulaire : nous caractérisons comment ces voies sont régulées en fonction des types cellulaires 
  • D’un point de vue tissulaire : nous étudions comment l’hétérogénéité cellulaire au sein d’un tissus va déterminer la réponse inflammatoire et son impact sur l’homéostasie
  • Au niveau de l’organisme : nous étudions les réponses inflammatoires et leurs conséquences sur des modèles intégrés in vivo.


Afin de mener à bien ces travaux, l’équipe Bases Moléculaires de l’Inflammation utilise et développe des techniques allant de la transcriptomique sur cellule unique au phénotypage in vivo. Elle développe des approches interdisciplinaires autour de ces thématiques grâce à des réseaux et collaborations au niveau national (https://www.innasco.fr/) et international (https://frontinov.cnrs.fr/).

L’équipe Bases Moléculaires de l’Inflammation souhaiterait accueillir des chercheurs et ingénieurs désireux d’implémenter des nouvelles approches technologiques, dans un domaine de recherche dynamique.
Contact: Nadine.Laguette@igh.cnrs.fr

PUBLICATIONS DE L'ÉQUIPE

Nucleic Acid Immunity and DNA Damage Response: New Friends and Old Foes.

Taffoni C, Steer A, Marines J, Chamma H, Vila IK, Laguette N

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Sting orchestrates the crosstalk between polyunsaturated fatty acids metabolism and inflammatory responses

Isabelle K. Vila, Hanane Chamma, Alizée Steer, Clara Taffoni, Line S. Reinert, Evgenia Turtoi, Mathilde Saccas, Johanna Marines, Lei Jin, Xavier Bonnefont, Soren R. Paludan, Dimitrios Vlachakis, Andrei Turtoi, Nadine Laguette

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Animal Models for the Study of Nucleic Acid Immunity: Novel Tools and New Perspectives

Isabelle K Vila , Maxence Fretaud , Dimitrios Vlachakis, Nadine Laguette, Christelle Langevin

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Lysyl-tRNA synthetase produces diadenosine tetraphosphate to curb STING-dependent inflammation

J. Guerra, A.-L. Valadao, D. Vlachakis, K. Polak, I. K. Vila, C. Taffoni, T. Prabakaran, A. S. Marriott, R. Kaczmarek, A. Houel, B. Auzemery,S. Déjardin,P. Boudinot, B. Nawrot, N. J. Jones, S. R. Paludan, S. Kossida, C. Langevin and N. Laguette

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V1b vasopressin receptor trafficking and signaling: Role of arrestins, G proteins and Src kinase.

Perkovska S, Méjean C, Ayoub MA, Li J, Hemery F, Corbani M, Laguette N, Ventura MA, Orcel H, Durroux T, Mouillac B, Mendre C

Upregulated LINE-1 Activity in the Fanconi Anemia Cancer Susceptibility Syndrome Leads to Spontaneous Pro-inflammatory Cytokine Production

Bregnard, C, Guerra, J, Dejardin, S, Passalacqua, F, Benkirane, M, Laguette, N

Shaping of the host cell by viral accessory proteins

Laguette N, Benkirane M.

DNA damage repair machinery and HIV escape from innate immune sensing

Brégnard C, Benkirane M, Laguette N.

PUBLICATIONS COMMUNES

Premature Activation of the SLX4 Complex by Vpr Promotes G2/M Arrest and Escape from Innate Immune Sensing

Laguette,N., Bregnard, C., Hue, P., Basbous, J., Yatim, A., Larroque, M., Kirchhoff, F., Constantinou, A., Sobhian, B., Benkirane, M.
2014 - CELL , 156, 1-2, 134-145 24412650
Service porteur : Virologie Moléculaire

BREGNARD Christelle
BREGNARD Christelle
Dustscher

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GUERRA Jessica
GUERRA Jessica
Chercheur - IRB, Suisse

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BENHADID Imad
BENHADID Imad

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VALADAO Ana-Luiza
VALADAO Ana-Luiza
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POLAK Katarzyna
POLAK Katarzyna
Chargée de Projet - CILOA

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AUZEMERY Baptiste
AUZEMERY Baptiste
Genoscreen

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ADJALI Ines
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Attachée de recherche clinique - Institut Claudius Regaud, Paris

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AIT-MOUFFOK Amel
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Détection et régulation des hybrides ADN/ARN cytosoliques 

Nous avons montré que l’activité de transcription-inverse (RT) associée aux retro-éléments endogènes, génère des acides nucléiques immunogènes. Ces acides nucléiques sont reconnus via la voie cGAS-STING, centrale à la détection des acides nucléiques cytosoliques. Nous avons montré que dans ce contexte, l’activation de cette voie de signalisation alimente l’inflammation chronique associée au syndrome de prédisposition au cancer de l’anémie de Fanconi (Brégnard et al. EBioMed, 2016). Nous nous sommes par la suite focalisés sur l’identification de voie de reconnaissance et d’élimination de ces acides nucléiques immunogènes générés par la RT endogène, et en particulier des hybrides ADN:ARN. Nous avons ainsi identifié la Lysyl-tRNA synthétase (LysRS), protéine clé dans la traduction des protéines, comme impliquée dans la régulation de l’inflammation associée à la présence cytosolique d’hybrides ADN:ARN (Guerra et al. Science Adv, 2020). Actuellement, nous étudions le rôle du contrôle des réponses inflammatoires par LysRS dans la tumorigénèse.

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Nouvelles voies de détection des ADNs 

Le stress génotoxique, subi par les cellules cancéreuses, est un phénomène complexe associant de nombreuses interactions moléculaires et des modifications post-translationnelles, induites par une instabilité génétique et un stress réplicatif. Les protéines de réponse au stress génotoxique sont des régulateurs directs de la réponse immune innée via (i) leur habilité à reconnaitre les structures d’acides nucléiques non canoniques, incluant les ADN endogènes présents dans le cytosol et (ii) la régulation de la réparation de l’ADN. De nombreuses évidences suggèrent l’existence de voies de reconnaissance de l’ADN distincte de la voie canonique cGAS-STING et qui pourrait être tissu ou type cellulaire dépendante. Nous utilisons un panel de techniques in vivo et in vitro afin d’identifier ces nouvelles voies de reconnaissance de l’ADN, leur interconnexion avec les voies canoniques, et leur impact sur l’activation des réponses immunitaires antitumorales.

Inflammation et métabolisme

L’inflammation chronique peut être alimentée par la consommation d’un régime gras et promouvoir des altérations des voies inflammatoires et métaboliques. Nous avons récemment identifié la protéine STING, centrale à la production d’interférons de type I en présence d’acides nucléiques cytosoliques, comme étant un régulateur central du métabolisme des acides gras polyinsaturés. Nous explorons cette communication entre les voies régulant l’inflammation et les voies métaboliques, au niveau cellulaire et de l’organisme, afin de révéler leur impact sur le maintien de l’homéostasie. Actuellement, nous étudions l’interconnexion entre les voies métaboliques et l’inflammation chronique dans les interféronopathies de type I.

Voir : Vila et al. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.22.423950v1.

Contrôle chromatinien des réponses inflammatoires 

Bien que l’essentiel des acides nucléiques immunogènes étant caractérisés comme détectés dans le cytosol, les protéines médiant cette reconnaissance sont, pour une grande part, associées à la chromatine lorsqu’elles sont inactives. C’est le cas notamment de la protéine cGAS, centrale à la détection des acides nucléiques dans le cytosol. Nos travaux récents montrent que la présence cytosolique d’acides nucléiques capables de déclencher des réponses inflammatoires, mène à la mobilisation de nombreuses protéines chromatiniennes. Nous étudions les conséquences de la mobilisation cytosoliques de protéines nucléaires et leur impact sur la régulation des réponses inflammatoires.

Projets collaboratifs 

https://frontinov.cnrs.fr/le-laboratoire/

Thésarde : Hanane CHAMMA
Sujet : Identification of novel regulators of pathological nucleic acid immunity
Direction: Dr. Nadine Laguette
Date de soutenance: December 2022
Jury members for soutenance: not defined yet


Thésarde: Johanna MARINES
Sujet: Impact des acides nucléiques cytosoliques sur l’immunité antitumorale dans un modèle de glioblastome
Direction: Dr. Karima Kissa & Dr. Nadine Laguette
Date de soutenance: December 2021
Jury members for soutenance: not defined yet


Thésard: Soumyabrata Guha
Sujet : Communication entre heterochromatine et inflammation
Direction de Nadine Laguette
En préparation depuis le 01-10-2021

Education/Academic Positions

2015 - Group Leader – Molecular basis of Cancer-Related Inflammation Lab., IGH (UPR 1142), Montpellier, France
2014 - HDR at University of Montpellier I, France
2012-2014 -  CR2 CNRS – Molecular Virology Lab., IGH (UPR 1142), Montpellier, France
2009-2012 - Postdoc – Molecular Virology Lab, IGH (UPR 1142), Montpellier, France
2005–2008 - PhD in Cell Biology – Cochin Institute, University Paris V, France
2004–2005 - Master2 in Cell Biology – University of Paris V, France
2003–2004 - Master1 in Cell Biology and Physiology – University of Paris XI, France
2000–2003 - BSc in Molecular Biology and Genetics – RHUL, London, UK

Awards

2021 - CNRS Bronze Medal
2019 - ERC Proof of Concept
2015 - “Georges Frêche – Université Sud de France” Award
2015 - ERC Starting Grant
2014 - Sanofi-Pasteur Institute Young Investigator Award
2013 - CNRS “Prime d’Excellence Scientifique”
2012 - SIDACTION “Prix jeune chercheur 2012”
2012 - Cold Spring Harbor RETROVIRUSES Meeting “Andy Kaplan Prize”
2012 - French Academy of Science : “Les grandes avancées françaises 2011-2012 en biologie présentées par leurs auteurs”

Molecular basis of the cross-talk between chronic inflammation and cancer*
ERG Starting Grant (CrIC; GA #637763) ~ 1.5 M€ ~ 2015-2021

Synopsis:

The CrIC project aimed at identifying the molecular mechanisms at play in the onset and maintenance of tumor promoting inflammation. Particular interest was brought to inflammation associated with the accumulation of cytosolic nucleic acid species. The latter include ssDNA, dsDNA and RNA:DNA hybrids, that can derive from pathogen infections (viruses, bacteria), but also originate from mitochondria or the nucleus. In recent years, several pathways have been identified as involved in the detection of aberrant cytosolic nucleic acid species. In particular the cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS) receptor has been established as one of the key detectors of these moieties, and as a potent inducer of type I Interferon responses. Upon detection of cytosolic nucleic acids, cGAS produces the cGAMP second messenger that can interact with the Stimulator of interferon genes (STING) adaptor protein, leading to the assembly of a STING signalosome that orchestrates type I Interferon responses.
 

Completion of the objectives set within the proposal has led to:

- insight into ways in which inflammation is initiated within tumor cells. Indeed, we have shown that mobile genetic elements are a source of pathological nucleic acids that are recognized by cGAS to promote chronic type I Interferon production. Indeed, absence of efficient DNA repair through the Fanconi Anemia DNA repair pathway and chemotherapy regimens both lead to de-repression of mobile genetic elements, in particular of the LINE-1 family, that trigger type I Interferon responses (Bregnard et al, EBioMedicine, 2016).

- the identification the Lysyl-tRNA synthetase (LysRS) as a negative regulator of  cGAS-STING activation. We have shown that LysRS interacts with RNA:DNA hybrids, preventing their detection by cGAS, but also produces a second messenger (diadenosine tetraphosphate – Ap4A) that interacts with STING, inhibiting the interaction of STING with cGAMP. This control of the cGAS-STING axis, is central to determining the amplitude and duration of type I Interferon responses (Guerra et al, Science Adv; Patent : PCT : WO2021043992). The impact of the identified pathway on tumorigenesis is currently under characterization in the laboratory.

- We have shown that the activation of the cGAS-STING pathway is also controlled by DNA repair proteins, opening novel perspectives in our understanding of how DNA repair and inflammatory pathways contribute to pervasive cancer-associated inflammation (Taffoni et al, Frontiers in Immunology, in press; Taffoni, Marines et al, manuscript in preparation).

- Finally, we demonstrate that STING, independently of its role in inflammatory responses, controls metabolic homeostasis. In particular, we show that STING regulates polyunsaturated fatty acid (PUFAs) metabolism directly, through interacting with the Fatty acid desaturase 2 (Fads2) enzyme and inhibiting its activity. Furthermore, we show that PUFAs exert a negative control on STING activity (Vila et al, bioRXiv).

Work stemming from CrIC has also allowed the team to:

- benefit from an ERC Proof of Concept grant

- to establish an interdisciplinary international research network with leaders in their respective fields (www.frontinov.cnrs.fr)

Publications:

CrIC has so far led to the following publications:

  1. Vila IK, Chamma H, Steer A, Taffoni C, Reinert LS, Turtoi E, Saccas M, Marines J, Jin L, Bonnefont X, Paludan SR, Vlachakis D, Turtoi A, Laguette N. Control of polyunsaturated fatty acids desaturation by Sting regulates inflammatory responses. bioRXiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.22.423950
  2. Taffoni C, Steer A, Marines J, Chamma H, Vila IK and Laguette N. 2021. Nucleic acid immunity and DNA Damage Response: new friends and old foes. Frontiers in Immunology. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.660560 
  3. Vila IK, Fretaud M, Vlachakis D, Laguette N, Langevin C. 2020. Animal Models for the Study of Nucleic Acid Immunity: Novel Tools and New Perspectives. Journal of molecular biology, Sept 18 2020. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2020.08.016
  4. Guerra J, Valadao A-L, Vlachakis D, Polak K, Vila IK, Prabakaran T, Marriott AS, Kaczmarek R, Houel A, Auzemery B, Déjardin S, Boudinot P, Nawrot B, Jones NJ, Paludan SR, Kossida S, Langevin C, Laguette N. 2020. Lysyl-tRNA synthetase produces diadenosine tetraphosphate to curb STING-dependent inflammation Science Adv. https://doi.org/10.1126/sciadv.aax3333
  5. Brégnard C, Déjardin S, Passalacqua F, Benkirane M, Laguette N. 2016. Upregulated LINE-1 activity in the Fanconi Anemia cancer susceptibility syndrome leads to spontaneous pro-inflammatory cytokine production. EBioMed. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.05.005

Other achievements:

  1. Creation of the FrontInov International Research Network: https://frontinov.cnrs.fr/ 
  2. ERC-Proof-of Concept: Decreasing Pancreatic Adenocarcinoma-related Inflammation using small molecule inhibitors of STING (DIM-CrIC ; GA #893772)
  3. Patent: STING inhibitors and their therapeutic uses. PCT: WO2021043992.
* This project has received funding from the European Research Council (ERC) under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation program (grant agreement No [637763])

The Molecular Basis of Inflammation Team is thankful to the ERC for supporting the
Molecular basis of the cross-talk between chronic inflammation and cancer (CrIC)
project through an ERG Starting Grant (GA #637763).