Biologie des Cellules de Mammifères

  • Notre recherche interroge deux aspects complémentaires de la biologie cellulaire : le contrôle de la prolifération des cellules normales et tumorales et la différenciation des cellules souches du muscle adulte. Nous examinons en particulier les voies de signalisation qui impliquent la phosphorylation réversible des protéines avec les régulations de la voie IGF1, des protéines kinases PKB/Akt, PKA et CDKs ainsi que des protéines phosphatases PP2A et cdc25C. Dans un développement complémentaire de nos recherches, nous nous intéressons au potentiel de différentiation en multiples lignages des cellules souches adultes présentes dans le muscle et leur intérêt en médecine régénératrice.

    Signalisation de la balance prolifération/differentiation cellulaire

    La famille des protéines kinases Akt (aussi nommée Proteine kinase B) constitue un composant intégral de la signalisation par l'insuline et les IGFs. Les kinases Akt sont impliquées dans des processus essentiels tels la différentiation et la transformation cellulaire. Nos études se concentrent sur l'interaction différentielle de plusieurs partenaires potentiels d'Akt tels p21cip et p57kip avec les différentes isoformes d'Akt en particulier Akt1 et Akt2. Nos objectifs sont d'identifier les évènements et substrats essentiels d'Akt impliqués dans la transition épithelio-mésenchymateuse (EMT) et dans la tumorigénèse. Ceci permettra le développement d'outils ciblant spécifiquement Akt1 ou Akt2 avec un intérêt double, thérapeutique et diagnostic.

    Cellules souches adultes dérivées du muscle, MDSC

    Nous isolons et caractérisons une population de cellules souches non-adhérente présente dans le muscle squelettique adulte, les MDSC, montrant une capacité de différentiation multipotente en particulier vers des lignages de cellules excitables tels les cellules neuronales, les myocytes pacemaker cardiaques et les cellules beta secrétrices d'insuline.
    Une propriété importante des MDSC qui fait leur intérêt potentiel en thérapie régénératrice, est qu'elles ne sont pas tératogènes et donc peuvent être utilisées in vivo directement, sans besoin de pré-differenciation ce qui n'est pas le cas pour les cellules souches embryonnaires (ESCs) ou induites pluripotentes (iPSCs). Cette proriété ainsi que la caractéristique de non-adhérence des MDSC peut leur conférer une meilleure capacité à migrer in vivo que nous examinons dans des expériences de biodistribution après injections par voie systémique.
    En collaboration avec les équipes de l'Institut de Génomique Fonctionnelle, nous analysons la différentiation multipotente ex vivo des MDSC ainsi que leur potentiel de migration, homing et réparation fonctionnelle in vivo en utilisant des modèles murins de pathologie ciblées génétiquement ou induites chimiquement, en particulier :

    • Pathologies du rythme cardiaque:
      Ex vivo les MDSC sont capables de différentiation en cellules de type pacemaker cardiaques sino-atriaux à battement autonomes et continus. In vivo nous montrons que les MDSC injectés IV ou IP à des souris bradycardiques (mutants dysfonctionnels pour certains courant calciques) apportent une amélioration du rythme cardiaque et sont retrouvées nichés et différenciées au niveau du tissu sinusal des souris mutantes.
    • Pathologies de déficience en insuline, diabète:
      Nous avons pu montrer en utilisant des souris transgéniques reporteur de l'expression d'insuline que les MDSC sont capables de se différentier ex vivo en agrégats de cellules exprimant et secrétant l'insuline et se différencient également in vivo en cellules exprimant l'insuline au niveau des ilots pancréatiques après injection à des souris rendues préalablement diabétiques par traitement à la streptozotocine.
    • Etant donné le potentiel de différentiation des MDSC que nous observons ex vivo en cellules neurales et neuronales, le troisième type de pathologies à explorer sur modèles murins in vivo s'adresse à des lésions du système nerveux (central et périphérique), lésions génétiques ou mécaniquement induites.

    La grande plasticité et capacité migratoire mises en évidence dans notre étude des cellules souches isolées du muscle squelettique en font une source de cellules souches avec un haut potentiel pour une utilisation en medecine régénératrice y compris en transplantation autologue.


    Membres

    Anne Fernandez
    Fernandez Anne
    Ned Lamb
    Lamb Ned
    Xavier Hautecoeur
    Hautecoeur Xavier

    Publications

    Bradycardic mice undergo effective heart rate improvement after specific homing to the sino-atrial node and differentiation of adult muscle derived stem cells

    Mesirca, P., Mamaeva, D., Bidaud, I., Davase, R., DiFrancesco M.L., Mitutsova, V., Torrente, A.G., Arsic, N., Nargeot, J., Striessnig, J., Lee, A., Lamb, N., Mangoni, M., Fernandez, A.

    2019 - bioRxiv, in press

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    Adult Muscle-derived stem cells engraft and differentiate into insulin-expressing cells in pancreatic islets of diabetic mice

    Mitutsova V, Wai-Yeng-Yeo W, Davaze R, Franckhauser C, Hani E, Abdullah S, Mollard P, Schaeffer M, Fernandez A and Lamb NJ.

    2017 - Stem Cell Research and Therapy, 8, 1, 86

    Demander l'article complet28420418

    Type II PKAs are anchored to mature insulin secretory granules in INS-1 β-cells and required for cAMP-dependent potentiation of exocytosis

    Villalpando S, Cazevieille C, Fernandez A, Lamb NJ, Hani EH.

    2016 - Biochimie, 125, 32-41

    Demander l'article complet26898328

    Cardiac arrhythmia induced by genetic silencing of 'funny' (f) channels is rescued by GIRK4 inactivation

    Mesirca P, Alig J, Torrente AG, Müller JC, Marger L, Rollin A, Marquilly C, Vincent A, Dubel S, Bidaud I, Fernandez A, Seniuk A, Engeland B, Singh J, Miquerol L, Ehmke H, Eschenhagen T, Nargeot J, Wickman K, Isbrandt D, Mangoni ME.

    2014 - Nat Commun., 5:4664

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