Développement et Pathologie de la Gonade

Génétique, biologie cellulaire et développement

Le développement de l’appareil reproducteur nécessite une détermination/différenciation des gonades embryonnaires et une maturation des organes reproducteurs, hautement coordonnées et régulées. Les anomalies de ces processus pendant le développement embryonnaire précoce, en raison de facteurs génétiques ou environnementaux, induiront un large éventail de syndromes appelés «troubles du développement sexuel» (TDS), allant de la dysgénésie gonadique complète (inversion sexuelle), du gonadoblastome au phénotype moins sévère de la cryptorchidie (testicule non descendu).
Les gonades embryonnaires proviennent d'un primordium bipotentiel (la crête génitale) qui peut se différencier en un testicule ou un ovaire via l'action de différents facteurs de transcription. Dans l'embryon de souris, la détermination du sexe se produit entre le jour embryonnaire (E)10.5 et E12.5 dans la crête génitale par la différenciation des progéniteurs en une population cellulaire spécifique, les cellules de soutien. Ces cellules vont ensuite organiser morphologiquement les gonades embryonnaires et induire la détermination du sexe de la lignée germinale.
Chez les mâles, la différenciation des cellules de soutien, appelées cellules de Sertoli, est initiée par l'expression du gène Sry présent sur le chromosome Y, qui active l’expression du gène autosomique Sox9, un membre de la famille du groupe SOX E. En l'absence de Sry chez les femelles, les progéniteurs se différencient en cellules de granulosa, la lignée cellulaire de soutien femelle. Alors que Sry est l’inducteur de la cascade mâle, Sox9 est considéré comme le principal effecteur en aval de Sry dans le processus de différenciation cellulaire de la cellule de Sertoli. Après son activation par Sry, le maintien de l'expression du gène Sox9 est un événement clé dans le programme de différenciation sexuelle chez les mammifères. Dans la gonade XY de souris, Sox9 active l’expression de Fgf9, induisant une boucle de régulation Sox9/Fgf9 (pour revue (1)).
Notre équipe a identifié la prostaglandine D2 (PGD2) (Figure 1) qui est produite par les prostaglandine D- et H- synthases (Ptgds1 et 2 respectivement) et qui active la translocation nucléaire SOX9 (2) et l'expression de la transcription du gène Sox9, agissant comme une deuxième boucle d’amplification et de maintien de la voie mâle (3,4). La voie de signalisation PGD2 contribue également à la différenciation des cellules germinales embryonnaires mâles (5), puis à la régulation du pool de cellules souches spermatogoniales dans le testicule postnatal.

Figure 1

Figure 1 : la signalisation PGD2 est impliquée dans la différenciation somatique et des cellules germinales du testicule embryonnaire

La synthèse des prostaglandines est inhibée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les médicaments analgésiques, tels que le paracétamol (acétaminophène: ACE), largement utilisés par les femmes enceintes. Sur la base des résultats d’études épidémiologiques, un lien potentiel entre TDS et exposition à de telles molécules au cours des premier et deuxième trimestres de gestation a été suggéré. Nous avons démontré que les gonades embryonnaires sont affectées après leur exposition in utero à l'ACE, l'aspirine et/ou l'ibuprofène à des doses thérapeutiques, similaires à celles administrées à l’homme. La différenciation anticipée de la lignée germinale embryonnaire mâle est induite, affectant le pool de cellules souches spermatogoniales dans le testicule postnatal et le nombre de spermatozoïdes des testicules adultes des générations F1 et F2, suggérant un impact transgénérationnel de ces drogues.

Sox9 étant le principal gène déterminant le sexe chez les mammifères et dans l'objectif d'identifier les réseaux génétiques directement régulés par Sox9, nous avons combiné l'analyse des régions de chromatine liées à Sox9 dans les testicules foetaux murins et bovins avec le séquençage d'ARN de testicules de souris invalidés pour Sox9. Nous avons montré que Sox9 contrôle un programme génétique conservé qui implique la plupart des gènes de la détermination du sexe. Dans les testicules fœtaux, Sox9 module à la fois la transcription et directement ou indirectement l'épissage différentiel spécifique du sexe de ses gènes cibles en se liant à des régions génomiques via des motifs séquentiels conservés chez les mammifères et que nous appelons 'Sertoli Cell Signature' (SCS). La SCS se caractérise par une organisation précise des motifs de fixation des facteurs de reprogrammation des cellules Sertoli Sox9, Gata4 et Dmrt1. À partir de l'hypothèse selon laquelle les facteurs nucléaires qui se lient aux régions génomiques avec SCS pourraient fonctionnellement interagir avec SOX9, nous avons identifié Trim28 (Figure 2), un nouveau partenaire Sox9 dans les testicules fœtaux (6).

Figure 2

Figure 2 : microscopie à fluorescence OMX de super résolution (sections Z de 0,12 μm) montrant la co-localisation de Sox9 (rouge) et Trim28 (vert) dans le noyau de cellules E13.5 Sertoli (points orange / jaune indiqués par des flèches blanches dans l’insert). ADN (bleu). Sc: cellules de Sertoli; Gc: cellules germinales. Barre: 2μm.

Références

  1. Wainwright, E.N. and Wilhelm, D. (2010) The Game Plan Cellular and Molecular Mechanisms of Mammalian Testis Development. Curr Top Dev Biol, 90C, 231-262.
  2. Malki, S., Nef, S., Notarnicola, C., Thevenet, L., Gasca, S., Mejean, C., Berta, P., Poulat, F. and Boizet-Bonhoure, B. (2005) Prostaglandin D2 induces nuclear import of the sex-determining factor SOX9 via its cAMP-PKA phosphorylation. Embo J, 24, 1798-1809.
  3. Moniot, B., Declosmenil, F., Barrionuevo, F., Scherer, G., Aritake, K., Malki, S., Marzi, L., Cohen-Solal, A., Georg, I., Klattig, J., Englert, C., Kim, Y., Capel, B., Eguchi, N., Urade, Y., Boizet-Bonhoure, B. and Poulat, F. (2009) The PGD2 pathway, independently of FGF9, amplifies SOX9 activity in Sertoli cells during male sexual differentiation. Development, 136, 1813-1821.
  4. Moniot, B., Farhat, A., Aritake, K., Declosmenil, F., Nef, S., Eguchi, N., Urade, Y., Poulat, F. and Boizet-Bonhoure, B. (2011) Hematopoietic prostaglandin D synthase (H-Pgds) is expressed in the early embryonic gonad and participates to the initial nuclear translocation of the SOX9 protein. Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists, 240, 2335-2343.
  5. B. Moniot, S. Ujjan, J. Champagne, H. Hirai, K. Aritake, K. Nagata, E. Dubois, S. Nidelet, M. Nakamura, Y. Urade, F. Poulat and B. Boizet-Bonhoure. (2014). Prostaglandin D2 acts through the Dp2 receptor to influence male germ cell differentiation in the fetal mouse testis. Development, 141(18):3561-71. doi: 10.1242/dev.103408. Epub 2014 Aug 19.
  6. Rahmoun, M., Lavery, R., Laurent-Chaballier, S., Bellora, N., Philip, G.K., Rossitto, M., Symon, A., Pailhoux, E., Cammas, F., Chung, J., Bagheri-Fam, S., Murphy, M., Bardwell, V., Zarkower, D., Boizet-Bonhoure, B., Clair, P., Harley, V.R. and Poulat, F. (2017) In mammalian foetal testes, SOX9 regulates expression of its target genes by binding to genomic regions with conserved signatures. Nucleic Acids Res, 45, 7191-7211.
Brigitte BOIZET
Chercheur

0434359940
Lionel LE GALLIC
Chercheur

0434359940
Pascal PHILIBERT
Chercheur

0434359940
Francis POULAT
Chercheur

0434359940
Isabelle STEVANT
Visting Postdoc
Chercheur

0434359940
Laura Sitkiewicz
Laura SITKIEWICZ
Doctorant

0434359940
Stephanie DEJARDIN
ITA

0434359940
Gaby Granes
Gaby GRANES
ITA

0434359940
Virginie Peyrac
Virginie PEYRAC
Stagiaire

0411759728
Pauline Prost
Pauline PROST
Accueil Scientifique

0411759728

Publications de l'équipe

Transposable elements acquire time-and sex-specific transcriptional and epigenetic signatures along mouse fetal gonad development

Isabelle Stevant Nitzan Gonen Francis Poulat

lire la publication

en savoir plus

Cocktails of NSAIDs and 17α Ethinylestradiol at Environmentally Relevant Doses in Drinking Water Alter Puberty Onset in Mice Intergenerationally

Pascal Philibert, Stéphanie Déjardin, Mélissa Girard, Quentin Durix, Anne-Alicia Gonzalez, Xavier Mialhe, Mathieu Tardat, Francis Poulat, Brigitte Boizet-Bonhoure

en savoir plus

TRIM28-dependent SUMOylation protects the adult ovary from activation of the testicular pathway

Moïra Rossitto , Stephanie Déjardin , Chris M Rands , Stephanie Le Gras , Roberta Migale , Mahmoud-Reza Rafiee , Yasmine Neirijnck , Alain Pruvost , Anvi Laetitia Nguyen , Guillaume Bossis , Florence Cammas , Lionel Le Gallic , Dagmar Wilhelm , Robin Lovell-Badge , Brigitte Boizet-Bonhoure , Serge Nef , Francis Poulat

en savoir plus

Using Experimental Models to Decipher the Effects of Acetaminophen and NSAIDs on Reproductive Development and Health

B. Boizet-Bonhoure, S. Dejardin, M. Rossitto, F. Poulat and P. Philibert

Non-Coding Genome, Transcription Factors, and Sex Determination.

Poulat F

en savoir plus

In the mouse, prostaglandin D2 signalling protects the endometrium against adenomyosis

Pascal Philibert, Stéphanie Déjardin, Nelly Pirot, Alain Pruvost, Anvi Laetitia Nguyen, Florence Bernex, Francis Poulat, Brigitte Boizet-Bonhoure

en savoir plus

In utero exposure to acetaminophen and ibuprofen leads to intergenerational accelerated reproductive aging in female mice

Rossitto M, Ollivier M, Déjardin S, Pruvost A, Brun C, Marchive C, Nguyen AL, Ghettas A, Keime C, de Massy B, Poulat F, Philibert P, Boizet-Bonhoure B

lire la publication

en savoir plus

The Mouse Microbiome Is Required for Sex-Specific Diurnal Rhythms of Gene Expression and Metabolism.

Weger BD, Gobet C, Yeung J, Martin E, Jimenez S, Betrisey B, Foata F, Berger B, Balvay A, Foussier A, Charpagne A, Boizet-Bonhoure B, Chou CJ, Naef F, Gachon F

Microtubule polyglutamylation and acetylation drive microtubule dynamics critical for platelet formation.

van Dijk J, Bompard G, Cau J, Kunishima S, Rabeharivelo G, Mateos-Langerak J, Cazevieille C, Cavelier P, Boizet-Bonhoure B, Delsert C, Morin N

+ Tubulin code

Intergenerational effects on mouse sperm quality after in utero exposure to acetaminophen and ibuprofen.

Rossitto M, Marchive C, Pruvost A, Sellem E, Ghettas A, Badiou S, Sutra T, Poulat F, Philibert P, Boizet-Bonhoure B

Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9.

Gonen N, Futtner CR, Wood S, Garcia-Moreno SA, Salamone IM, Samson SC, Sekido R, Poulat F, Maatouk DM, Lovell-Badge R

A role for SOX9 in post-transcriptional processes: insights from the amphibian oocyte.

Penrad-Mobayed M, Perrin C, L'Hôte D, Contremoulins V, Lepesant JA, Boizet-Bonhoure B, Poulat F, Baudin X, Veitia RA

In mammalian foetal testes, SOX9 regulates expression of its target genes by binding to genomic regions with conserved signatures

Rahmoun M, Lavery R, Laurent-Chaballier S, Bellora N, Philip GK, Rossitto M, Symon A, Pailhoux E, Cammas F, Chung J, Bagheri-Fam S, Murphy M, Bardwell V, Zarkower D, Boizet-Bonhoure B, Clair P, Harley VR, Poulat F.

en savoir plus

Development and pathology of the gonad

Boizet-Bonhoure, B.

Molecular events and signalling pathways of male germ cell differentiation in mouse

Rossitto M, Philibert P, Poulat F, Boizet-Bonhoure B.

The multiples roles of the Prostaglandin D2 signaling pathway in reproduction

Rossitto M, Ujjan S, Poulat F, Boizet-Bonhoure B

Prostaglandin D2 synthase/GPR44: a signaling axis in PNS myelination

Trimarco A, Forese MG, Alfieri V, Lucente A, Brambilla P, Dina G, Pieragostino D, Sacchetta P, Urade Y, Boizet-Bonhoure B, Boneschi FM, Quattrini A, Taveggia C.

Anatomical and Molecular Analyses of XY Ovaries from the African Pygmy Mouse Mus minutoides

Rahmoun M, Perez J, Saunders PA, Boizet-Bonhoure B, Wilhelm D, Poulat F, Veyrunes F.

+ Méiose et recombinaison

Prostaglandin D2 acts through the Dp2 receptor to influence male germ cell differentiation in the foetal mouse testis

Moniot B, Ujjan S, Champagne J, Hirai H, Aritake K, Nagata K, Dubois E, Nidelet S, Nakamura M, Urade Y, Poulat F, Boizet-Bonhoure B

Unilateral Cryptorchidism in Mice Mutant for Ptgds

Philibert P, Boizet-Bonhoure B, Bashamboo A, Paris F, Aritake K, Urade Y, Leger J, Sultan C, Poulat F.

The Impressionistic Landscape of Meiotic Recombination

Lichten, M., de Massy, B.


+ Méiose et recombinaison

Hematopoietic prostaglandin D synthase (H-Pgds) is expressed in the early embryonic gonad and participates to the initial nuclear translocation of the SOX9 protein

Moniot B, Farhat A, Aritake K, Declosmenil F, Nef S, Eguchi N, Urade Y, Poulat F, Boizet-Bonhoure B.

Inhibition of SRY-Calmodulin Complex Formation Induces Ectopic Expression of Ovarian Cell Markers in Developing XY Gonads.

Sim H, Argentaro A, Czech DP, Bagheri-Fam S, Sinclair AH, Koopman P, Boizet-Bonhoure B, Poulat F, Harley VR

Temporal and spatial SOX9 expression patterns in the course of gonad development of the caudate amphibian Pleurodeles waltl.

Dumond, H., Al-Asaad, I., Chesnel, A., Chardard, D., Boizet-Bonhoure, B., Flament, S., Kuntz, S.

Hematopoietic-Prostaglandin D2 synthase through PGD2 production is involved in the adult ovarian physiology

Farhat A, Philibert P, Sultan C, Poulat F, Boizet-Bonhoure B.

MiniSOX9, a dominant-negative variant in colon cancer cells

Abdel-Samad R, Zalzali H, Rammah C, Giraud J, Naudin C, Dupasquier S, Poulat F, Boizet-Bonhoure B, Lumbroso S, Mouzat K, Bonnans C, Pignodel C, Raynaud P, Fort P, Quittau-Prévostel C, Blache P

Shuttling of SOX proteins

Malki S, Boizet-Bonhoure B, Poulat F

Unusual Virilization in Girls with Juvenile Granulosa Cell Tumors of the Ovary Is Related to Intratumoral Aromatase Deficiency.

Kalfa N, Méduri G, Philibert P, Patte C, Boizet-Bonhoure B, Thibaut E, Pienkowski C, Jaubert F, Misrahi M, Sultan C.

Shuttling of SOX proteins

Malki S, Boizet-Bonhoure B, Poulat F

The new molecular biology of granulosa cell tumors of the ovary.

Kalfa, N., Veitia, RA., Benayoun, BA., Boizet-Bonhoure, B., Sultan, C.

Is hypospadias a genetic, endocrine or environmental disease, or still an unexplained malformation?

Kalfa, N., Philibert, P., Sultan, C

Hypospadias and genetics

Kalfa, N., Philibert, P., Sultan, C.

The PGD2 pathway, independently of FGF9, amplifies SOX9activity in Sertoli cells during male sexual differentiation

Moniot, B., Declosmenil, F, Barrionuevo, F., Scherer, G., Aritake, K., Malki, S., Marzi, M., Cohen-Solal, A., Georg, I., Klattig, J., Englert, C., Kim, Y., Capel, B., Eguchi, N., Urade, Y., Boizet-Bonhoure, B., Poulat, F.

Juvenile granulosa-cell tumor: Clinical and molecular expression.

Kalfa N, Philibert P, Patte C, Thibaud E, Pienkowski C, Ecochard A, Boizet-Bonhoure B, Fellous M, Sultan C.

Male specific expression of Lipocalin-type Prostaglandin D Synthase (cPTGDS) during chicken gonadal differentiation: relationship with cSOX9

Moniot, B., Boizet-Bonhoure, B., Poulat, F.

La Prostaglandine D2: nouveaux rôles dans la gonade embryonnaire et pathologique.

Malki, S., Declosmenil, F., Farhat, A., Moniot, B., Poulat, F., Boizet-Bonhoure, B.

Granulosa cell tumor of the testis in children : evidence of localized intratesticular sex reversal through aberrant expression of FOXL2, an ovary-determining gene.

Kalfa, N., M. Fellous, B. Boizet-Bonhoure, C. Patte, P. Duvillard, C. Pienkowski, F. Jaubert, A. Ecochard and C. Sultan.

Sex-specific expression of SOX9 during gonadogenesis in the amphibian Xenopus tropicalis.

El Jamil, A., Kanhoush, R., Magre, S., Boizet-Bonhoure, B., Penrad-Mobayed, M.

The regulation of Sox9 gene expression by the GATA4/FOG2 transcriptional complex in dominant XX sex reversal mouse models

Manuylov, NL., Fujiwara, Y., Adameyko, II., Poulat, F., Tevosian, SG.

Expression and biological role of the prostaglandin D synthase / SOX9 pathway in Human Ovarian Cancer Cell

Malki, S., Bibeau, F., Notarnicola, C., Roques, S., Berta, P., Poulat, F., Boizet-Bonhoure, B.

Transcription factors involved in pancreas development are expressed in pediatric solid pseudopapillary tumors

Galmiche, L., Sarnacki, S., Verkarre, V., Boizet, B. Duvillie, B., Fabre, M., Jaubert, F

Coexpression of Wilms' tumor suppressor 1 (WT1) and androgen receptor (AR)in the genital tract of human male embryos and regulation of AR promoter activity by WT1

Köhler, B., Delezoide, AL., Boizet-Bonhoure, B., McPhaul, MJ., Sultan, C., Lumbroso, S

Fgf9 and Wnt4 act as antagonistic signals to regulate mammalian sex determination.

Kim, Y., Kobayashi, A., Sekido, R., DiNapoli, L., Brennan, J., Chaboissier, M.C., Poulat, F., Behringer, R.R., Lovell-Badge, R. and Capel, B.

Transient expression of SOX9 protein during follicular development in the adult mouse ovary.

Notarnicola C, Malki S, Berta P, Poulat F, Boizet-Bonhoure B.

Transient expression of SOX9 protein during follicular development in the adult mouse ovary.

Notarnicola C, Malki S, Berta P, Poulat F, Boizet-Bonhoure B.

Cytoplasmic retention of the sex-determining factor SOX9 via the microtubule network

Malki, S., Berta, P., Poulat, F., Boizet-Bonhoure, B.

Prostaglandin D2 induces nuclear import of the sex-determining factor SOX9 via its cAMP-PKA phosphorylation

Malki, S., Nef, S., Notarnicola, C., Thevenet, L., Gasca, S., Méjean, C., Berta, P., Poulat, F., Boizet-Bonhoure, B.

+ Domiciliation, activation immunitaire et infection

Gene expression during sex determination reveals a robust female genetic program at the onset of ovarian development.

Nef, S., Schaad, O., Stallings, N.R., Cederroth, C.R., Pitetti, J.L., Schaer, G., Malki, S., Dubois-Dauphin, M., Boizet-Bonhoure, B., Descombes, P., Parker, K.L. and Vassalli, J.D.

NHERF2/SIP-1 interacts with mouse SRY via a different mechanism than human SRY

Thevenet, L., Albrecht, K.H., Malki, S., Berta, P., Boizet-Bonhoure, B. and Poulat, F.

Regulation of human SRY subcellular distribution by its acetylation/deacetylation.

Thevenet, L., Mejean, C., Moniot, B., Bonneaud, N., Galeotti, N., Aldrian-Herrada, G., Poulat, F., Berta, P., Benkirane, M., Boizet-Bonhoure, B.

+ Virologie Moléculaire

SOX9 specifies the pyloric sphincter epithelium through mesenchymal-epithelial signals.

Moniot, B., Biau, S., Faure, S., Nielsen, C.M., Berta, P., Roberts, D.J. and de Santa Barbara, P.

SOX9 interacts with a component of the human thyroid hormone receptor associated protein complex

Zhou, R., Bonneaud, N., Yuan, C., de Santa Barbara, P., Boizet, B., Schomber, T., Scherer, G., Roeder, G., Poulat, F., Berta, P.

Anosmin-1 is a regionally restricted component of basement membranes and interstitial matrices during organogenesis : implications for the developmental anomalies of X chromosomlinkes Kallmann syndrome.

Hardelin, J.P., Julliard, A.K., Moniot, B., Soussi-Yanicostas, N., Verney, C., Schwanzel, M., Ayer-Le-Lièvre, C. and Petit, C.

Thèses et hdr

Impact de l’exposition in utéro aux analgésiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens sur le développement précoce et la maturation des organes reproducteurs mâles chez la souris 09/12/2016

GIORGI Dominique
GIORGI Dominique
Chercheur
PARIS Françoise
PARIS Françoise
Chercheur
RAHMOUN Massilva
RAHMOUN Massilva
Chercheur
ROSSITTO Moïra
ROSSITTO Moïra
Chercheur
SULTAN Charles
SULTAN Charles
Chercheur
CHAHINE Karla
CHAHINE Karla
Doctorant
DECLOSMENIL Faustine
DECLOSMENIL Faustine
Doctorant
FARHAT Andalib
FARHAT Andalib
Doctorant
UJJAN Safdar
UJJAN Safdar
Doctorant
GIRARD Melissa
GIRARD Melissa
ITA
HAUTECOEUR Xavier
HAUTECOEUR Xavier
ITA
MARCHIVE Candice
MARCHIVE Candice
ITA
MONIOT Brigitte
MONIOT Brigitte
ITA
PYRDZIAK Samuel
PYRDZIAK Samuel
ITA