Giacomo Cavalli vient d’être nommé membre de l’Académie des Sciences pour ses contributions scientifiques dans le domaine de l’épigénétique et de la génomique.
Giacomo Cavalli s’intéresse à la chromatine dès sa thèse à l’Ecole polytechnique fédérale de Zürich (ETHZ). Durant ses travaux postdoctoraux, il réalise une découverte sur l’héritage épigénétique, suite à quoi il est recruté au CNRS, où il constitue une équipe Atip à l’IGH. En 2008, il est élu membre de l’EMBO et il assure la direction de l’IGH de 2011 à 2014.
Qu’est-ce que l’hérédité épigénétique ? Il y a l'hérédité de caractères dépendant de la séquence d'ADN, notre texte génétique, et il y a une autre forme d'héritabilité, l’hérédité épigénétique qui ne dépend pas strictement de la séquence ADN. Elle implique des protéines et ARNs qui interagissent avec l'ADN ou les histones de nos chromosomes, modifie l’activité des gènes sans modifier leur séquence. Dans ses premiers travaux de post doctorat, Giacomo Cavalli découvre que les protéines Polycomb et Trithorax, qui jouent un rôle majeur dans le développement embryonnaire précoce, permettent la transmission d’une mémoire épigénétique, de chromatine silencieuse ou active, au fil des divisions cellulaires aussi bien qu’aux générations suivantes. C’est donc la base de l’héritage trans-générationnel de l'expression génique qui est démontré par ses articles.
En poursuivant ses travaux à l’IGH, grâce à une équipe de recherche dynamique et riche de jeunes talents, de chercheurs et enseignant-chercheurs créatifs et de personnel technique extrêmement compétent, il démontre que l'organisation spatiale des gènes dans le noyau cellulaire est à la base de l'hérédité épigénétique à travers les générations. En modifiant cette organisation, il montre que cette contribution épigénétique conduit à une hérédité stable, en toute absence de mutations de l’ADN. L’équipe Cavalli démontre aussi comment les protéines Polycomb sont recrutées sur leurs cibles génomiques, et identifie également un rôle majeur de ces protéines dans le cancer.
Il y a un deuxième domaine de recherches où Giacomo Cavalli contribue de manière exceptionelle, et c’est celui de l’architecture de notre génome. Ici, l’équipe Cavalli a mis en place une subtile combinaison de techniques d’imagerie avancée, de méthodes moléculaires et génomiques, et de bioinformatique de haut niveau. Cet ensemble permet à l’équipe d’identifier l'existence de domaines chromosomiques caractérisés par des frontières nettes. Ces frontières favorisent les interactions chromatiniennes à l’intérieur de ces domaines. L’équipe Cavalli produit ainsi la première organisation 3D du génome de Drosophila melanogaster à haute résolution. Ces domaines génomiques sont confirmés chez la souris, l'homme et de nombreuses autres espèces animales et végétales, et sont maintenant appelés domaines topologiques ou TADs.
Giacomo Cavalli poursuit ses travaux en utilisant les cellules souches embryonnaires de souris (mES) ainsi que les précurseurs neuronaux et des neurones corticaux obtenus par différentiation des cellules mES. L’équipe Cavalli démontre comment ces domaines TADs sont modulés lors de la différenciation cellulaire, par des boucles de chromatine qui mettent en contact les gènes avec leurs séquences régulatrice. Elle démontre également que la sénescence remanie l’organisation du génome en 3D et, en intégrant des techniques de microscopie à superresolution, que les TADs sont très plastiques et sont à leur tour sous-divisés en « nanodomaines de chromatine » de taille 100 à 200 kilobases d’ADN. De manière intéressante, la taille de ces nanodomaines correspond à la taille moyenne des gènes mammifères et correspond également à la taille moyenne des domaines de réplication, apportant ainsi une corrélation intéressante entre l’organisation structurale de la chromatine et le « réplicon » de François Jacob et Sydney Brenner.
Giacomo Cavalli est récipiendaire de deux ERC Advanced Grants. Sa recherche a été plusieurs fois récompensée, notamment par le Grand Prix quadriennal Paul Doistau-Émile Blutet, par la médaille d'argent du CNRS, par le prix de la Fondation Allianz, ainsi que par le Grand Prix 2020 de la Fondation pour la Recherche Médicale. Il a eu une part active à l’international dans le réseau d’excellence européen EpiGeneSys et plus récemment dans l’initiative LifeTime et il a contribué à la communication scientifique en organisant plusieurs ateliers et conférences internationales au plus haut niveau.
