Instabilité Génétique et Cancer

Bases moléculaires de pathologies humaines

Dès les premiers stades de la tumorigenèse, la dérégulation des oncogènes induit une instabilité génétique associée à la réplication de l'ADN. Les fourches de réplication bloquées ainsi que les lésions de l'ADN induisent l'activation d'un réseau d’activité enzymatique impliqué dans le maintien de l'intégrité du génome et dénommé "la réponse au lésions de l'ADN". Notre connaissance des processus de signalisation et de réparation de l'ADN est bien documentée dans le contexte de cassures de l'ADN induites artificiellement par les radiations ionisantes ou des endonucléases. Beaucoup reste à découvrir sur les mécanismes mobilisés dans le contexte du stress réplicatif induit par des processus physiologiques tels que la transcription.

Notre objectif est de lever le voile sur les processus permettant à la réplication de l'ADN de se poursuivre en situation de stress. Nous sommes convaincus que ces mécanismes sont déterminants pour la croissance des tumeurs et leur résistance aux chimiothérapies.

La kinase ATR est à l'origine de la signalisation du stress réplicatif. Nous sommes parvenus, à l'aide d'un substrat d'ADN défini comprenant une brèche d'ADN simple brin, à induire dans un extrait protéique humain l'activation de la voie de signalisation ATR conduisant à la phosphorylation de la kinase effectrice Chk1. Nous exploitons ce système original afin de déchiffrer les principes biochimiques qui président à l'auto-assemblage et l'activation du complexe de signalisation ATR.

Ces dernières années, nous avons entrepris l'identification systématique de la composition des foyers de réplication en condition basale ainsi qu'en réponse à l'exposition des cellules à des agents chimio-thérapeutiques. Nous utilisons une combinaison d'approches de biochimie et de biologie cellulaire pour déterminer parmi ces protéines les facteurs les plus déterminants de la capacité des cellules à répliquer leur ADN en dépit des obstacles qu'elles rencontrent.

Nous étudions également la fonction moléculaire des protéines impliquées dans l'anémie de Fanconi, une maladie génétique caractérisée par des anomalies congénitales, un déficit sévère de la moelle osseuse ainsi qu'une prédisposition à développer des tumeurs. Les protéines FANC sont nécessaires pour coordonner l'action des machines moléculaires impliquées dans la réparation de l'ADN ainsi que dans le redémarrage des fourches de réplication bloquées.

PUBLICATIONS DE L'ÉQUIPE

TopBP1 assembles nuclear condensates to switch on ATR signaling.

Frattini C, Promonet A, Alghoul E, Vidal-Eychenie S, Lamarque M, Blanchard MP, Urbach S, Basbous J, Constantinou A

en savoir plus

Dihydropyrimidinase protects from DNA replication stress caused by cytotoxic metabolites.

Basbous J, Aze A, Chaloin L, Lebdy R, Hodroj D, Ribeyre C, Larroque M, Shepard C, Kim B, Pruvost A, Moreaux J, Maiorano D, Mechali M, Constantinou A

A tumor suppressive DNA translocase named FANCM.

Basbous J, Constantinou A

Recruitment of ubiquitin-activating enzyme UBA1 to DNA by poly(ADP-ribose) promotes ATR signalling.

Kumbhar R, Vidal-Eychenié S, Kontopoulos DG, Larroque M, Larroque C, Basbous J, Kossida S, Ribeyre C, Constantinou A

Fanconi anemia FANCD2 and FANCI proteins regulate the nuclear dynamics of splicing factors

Moriel-Carretero, M., Ovejero, S., Gerus-Durand, M., Vryzas, D., Constantinou, A.

lire la publication

Cancer-associated SF3B1 mutations affect alternative splicing by promoting alternative branchpoint usage

Alsafadi S, Houy A, Battistella A, Popova T, Wassef M, Henry E, Tirode F, Constantinou A, Piperno-Neumann S, Roman-Roman S, Dutertre M, Stern MH

Nascent DNA Proteomics Reveals a Chromatin Remodeler Required for Topoisomerase I Loading at Replication Forks

Ribeyre C, Zellweger R, Chauvin M, Bec N, Larroque C, Lopes M, Constantinou A

lire la publication

DNA repair in diffuse large B-cell lymphoma: a molecular portrait

Bret C, Klein B, Cartron G, Schved JF, Constantinou A, Pasero P, Moreaux J.

A DNA repair pathway score predicts survival in human multiple myeloma: the potential for therapeutic strategy

Kassambara A, Gourzones-Dmitriev C, Sahota S, Rème T, Moreaux J, Goldschmidt H, Constantinou A, Pasero P, Hose D, Klein B

DNA structure-specific priming of ATR activation by DNA-PKcs

Vidal-Eychenié S, Décaillet C, Basbous J, Constantinou A.

FANCD2 Binds MCM Proteins and Controls Replisome Function upon Activation of S Phase Checkpoint Signaling.

Lossaint G, Larroque M, Ribeyre C, Bec N, Larroque C, Décaillet C, Gari K, Constantinou A.

Rescue of replication failure by Fanconi anaemia proteins.

Constantinou, A

PUBLICATIONS COMMUNES

Dihydropyrimidinase protects from DNA replication stress caused by cytotoxic metabolites.

Basbous J, Aze A, Chaloin L, Lebdy R, Hodroj D, Ribeyre C, Larroque M, Shepard C, Kim B, Pruvost A, Moreaux J, Maiorano D, Mechali M, Constantinou A
2019 - Nucleic Acids Res 31853544
Service porteur : Instabilité Génétique et Cancer

RECQ1 helicase is involved in replication stress survival and drug resistance in multiple myeloma

Viziteu E, Klein B, Basbous J, Lin YL, Hirtz C, Gourzones C, Tiers L, Bruyer A, Vincent L, Grandmougin C, Seckinger A, Goldschmidt H, Constantinou A, Pasero P, Hose D, Moreaux J.
2017 - Leukemia , 31, 10, 2104-2113 28186131
Service porteur : Maintien de l'intégrité du génome au cours de la réplication

Premature Activation of the SLX4 Complex by Vpr Promotes G2/M Arrest and Escape from Innate Immune Sensing

Laguette,N., Bregnard, C., Hue, P., Basbous, J., Yatim, A., Larroque, M., Kirchhoff, F., Constantinou, A., Sobhian, B., Benkirane, M.
2014 - CELL , 156, 1-2, 134-145 24412650
Service porteur : Virologie Moléculaire

DNA repair pathways in human multiple myeloma: Role in oncogenesis and potential targets for treatment.

Gourzones-Dmitriev C, Kassambara A, Sahota S, Rème T, Moreaux J, Bourquard P, Hose D, Pasero P, Constantinou A, Klein B.
2013 - Cell Cycle , 12, 17, 2760-2773 23966156
Service porteur : Maintien de l'intégrité du génome au cours de la réplication

KUMBHAR Ramhari
KUMBHAR Ramhari
University of Texas at Austin, USA
envoyer un message
PROMONET Alexy
PROMONET Alexy
envoyer un message
CHAUVIN Maëva
CHAUVIN Maëva
envoyer un message
GERUS-DURAND Marie
GERUS-DURAND Marie
envoyer un message
DUPIN Gaël
DUPIN Gaël
Pôle Emploi
envoyer un message
LARROQUE Marion
LARROQUE Marion
envoyer un message
VRYZAS Dimos
VRYZAS Dimos
envoyer un message

Sujet: Compartimentalisation des mécanismes de tolerance au stress réplicatif par les protéines de la voie FA/BRCA
Emile ALGHOUL
- Depuis le 4/11/2019
Encadrant: Angelos CONSTANTINOU - Co-encadrant: Jihane BASBOUS

Sujet: Cibler les foyers nucléaires TopBP1 induits par les dommages à l'ADN pour surmonter la résistance à la chimiothérapie dans le cancer colorectal
Laura MORANO
- Depuis le 4/12/2020
Encadrant: Angelos CONSTANTINOU

Future thèse (2022) financée par l’ANR:
Mécanismes, régulation et fonctions biologiques des condensats TopBP1