Domiciliation, activation immunitaire et infection

  • De plus en plus d’arguments plaident en faveur de l’existence d’un lien causal entre une activation prolongée du système immunitaire et le développement de maladies chroniques comme l’athérosclerose, le syndrome metabolique et le diabète de type 2, la stéatose hépatique, les troubles neurocognitifs, l’ostéoporose, la fragilité et même certains types de cancer.
    L’infection par le VIH est un bon modèle pour étudier ces liens. Notre groupe travaille sur l’activation immunitaire chronique, ses causes et ses conséquences, chez les personnes vivant avec le VIH avirémiques sous traitement, appelées répondeurs virologiques. Notre hypothèse de travail est que les répondeurs virologiques pourraient présenter différents profils d’activation immunitaire que nous souhaitons caractériser. Chacun de ces profils d’activation immunitaire pourraient être causé par des facteurs étiologiques propres, comme la persistance d’une production rétrovirale ou d’une lymphopénie T4, une translocation microbienne, des coinfections, une immunosénescence, et/ou une dérégulation de l’équilibre Th17/Treg. Par ailleurs chacun de ces profils immunitaires pourrait favoriser la survenue de comorbidités spécifiques.
    En plus de faciliter l’émergence de maladies chroniques, la suractivité du système immunitaire durant des années semble entraver la restauration du pool des cellules T4. Nous étudions comment une forme particulière d’activation monocytaire pourrait être impliquée dans ce phénomène.
    Un autre problème pour les répondeurs virologiques est la persistance du génome rétroviral dans ce qu’il est convenu d’appeler des cellules réservoirs. Cette persistance empêche l’éradication du VIH. C’est pourquoi la communauté scientifique est à la recherche de molécules capables de forcer les cellules réservoirs à produire des particules virales dans le but de provoquer leur destruction. A la suite d’un screening systématique des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) coexprimés avec le corécepteur CCR5 dans les cellules T4, nous avons identifié des GPCR présents à la surface de cellules réservoirs dont l’activation déclenche une production virale.

    figure 1 fr
    Figure 1. Les répondeurs irologiques présentent différents profils d’activation immunitaire. Heatmap obtenu à partir d’une double classification ascendante hiérarchique des marqueurs d’activation immunitaire (verticalement) et des répondeurs virologiques selon leurs profils d’activation (horizontalement). Chacun des 5 profils d’activation immunitaire est numéroté.

    A ce jour, notre recherche est financée par :

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    Collaborations

    • Division of Hematology, McGill University Health Center, Montréal, Québec, Canada
    • Département des Maladies infectieuses et immunitaires, CHU Laval, Québec, Canada
    • INSERM U1065, Nice, France
    • Sorbonne Universités, UPMC Université Paris 06, INSERM, Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique (IPLESP UMRS 1136), Paris, France
    • Hôpital Saint-Antoine, Département de Santé Publique, AP-HP, Paris France
    • Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité; AP-HP, CIC Cochin Pasteur, Hôpital Cochin, Paris, France
    • INSERM, CIC 1417, Paris, F-CRIN, I–REIVAC, France

    Membres

    Pierre Corbeau
    Corbeau Pierre
    Clement Mettling
    Mettling Clement
    Delphine Desigaud
    Desigaud Delphine
    Audrey Winter
    Winter Audrey
    Sandrine Gimenez
    Gimenez Sandrine
    Lucy Kundura
    Kundura Lucy

    Publications

    Two-drug vs. three-drug combinations for HIV-1: Do we have enough data to make the switch?

    Moreno S, Perno CF, Mallon PW, Behrens G, Corbeau P, Routy JP, Darcis G

    2019 - HIV Med, 20 Suppl 4:2-12

    Demander l'article complet30821898

    Increased Neutrophil Surface PD-L1 Expression in Tobacco Smokers: Consequences for Anti-PD-1 Treatment.

    Psomas C, Tuaillon E, Marin G, Reynes J, Corbeau P

    2018 - J Acquir Immune Defic Syndr, 80(2):e48-e49

    Demander l'article complet30399041

    Immune activation, smoking, and vaccine response

    Younas M, Carrat F, Finge S, Desaint C, Launay O, Corbeau P; ANRS HB03 VIHVAC-B Trial Group

    2017 - AIDS, 31, 1, 171-173

    Demander l'article complet27835620

    Plasma Level of Soluble ST2 in Chronically Infected HIV-1 Patients with Suppressed Viremia

    Younas M, Psomas C, Mehraj V, Cezar R, Portales P, Tuaillon E, Guigues A, Reynes J, Corbeau P, Routy JP.

    2017 - Open AIDS J., 11:32-35

    Demander l'article complet28553430
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    Publications de l'équipe

  • L’activation immunitaire chez les personnes vivant avec le VIH avirémiques sous traitement: causes, types et conséquences

    En mesurant 68 marqueurs membranaires et solubles d’activation immunitaire chez 120 personnes vivant avec le VIH avirémiques sous traitement, nous avons identifié par une double classification ascendante hiérarchique 5 profils d’activation immunitaire différents (Profils 1 à 5). Nous souhaitons maintenant identifier les facteurs étiologiques à l’origine de ces différents profils, ainsi que les comorbidités qu’ils pourraient favoriser.
    Nous avons déjà observé qu’une élévation du taux plasmatique de lipopolysaccharide-binding protein, signe de translocation microbienne, était associée au Profil 4 d’activation immunitaire. Nous allons maintenant chercher si d’autres facteurs étiologiques, la production virale résiduelle, les co-infections, l’immunosénescence, ou un déficit en Treg sont associés à d’autres profils d’activation immunitaire.
    Pour ce qui concerne les conséquences, nous avons déjà observé que le Profil 2 d’activation immunitaire était très fortement associé à l’hyperinsulinisme, signe de résistance à l’insuline, avec un odds ratio de 12,2 (95% CI: 1,8-82,9) et à d’autres signes de syndrome métabolique. Par ailleurs le Profil 3 d’activation immunitaire s’est révélé associé au développement du sarcome de Kaposi avec un odds ratio de 4,2 (IC 95% : 1,2-15,3). Nous avons récemment étudié l’activation immunitaire chez 85 répondeurs virologiques supplémentaires et en parallèle analysé cliniquement et par imagerie fonctionnelle leurs troubles neurocognitifs. Nous sommes en train d’évaluer par coroscanner le niveau d’athérothrombose de 60 autres patients avirémiques sous traitement ainsi que leur profil d’activation immunitaire. Nous allons aussi comparer la prévalence de la stéatose et de la fibrose hépatique entre des patients ayant des profils d’activation différents. Ceci nous permettra de rechercher des liens entre d’une part certains profils d’activation immunitaire, et d’autre part l’atteinte des fonctions cérébrales supérieures, l’athérosclérose et les lésions hépatiques graisseuses et fibreuses.
    Sur un plan fondamental, nous allons chercher des arguments de causalité pour la corrélation entre le Profil 2 d’activation immunitaire et la résistance à l’insuline. Pour cela nous allons étudier si le surnageant des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) de patients ayant un Profil 2 peuvent induire en coculture de la résistance à l’insuline dans des adipocytes humains, en analysant dans ces cellules la phosphorylation de PKB induite suite à l’ajout d’insuline. Si tel est le cas nous allons par tri identifier la ou les sous-populations de PBMC responsables de cet effet et le ou les facteurs solubles en cause.
    Nous allons prochainement étendre cette approche à des sujets sains. Nous pensons effectivement que les mêmes phénomènes induisent une activité immunitaire croissante avec l’âge qui pourrait favoriser la survenue de maladies chroniques comme le syndrome métabolique, l’athérothrombose, les troubles neurocognitifs, la stéatose hépatique ou l’ostéoporose. Notre objectif à terme est d’identifier une signature immunologique prédictive de la survenue de ces morbidités et de comprendre les mécanismes physiopathologiques reliant l’activation immunitaire à ces morbidités afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour enrayer ces mécanismes.

    figure 2 fr
    Figure 2. Corrélation entre le Profil 2 d’activation immunitaire et l’hyperinsulinémie. Les odd ratios et les intervalles de confiance à 95% sont indiqués pour chacun des Profils

    Les dérivés oxygénés produits par les monocytes de certains répondeurs virologiques empêchent la restauration de leur pool de cellules T4

    Nous nous intéressons à une autre conséquence de l’activation immunitaire, qui est la surproduction de dérivés oxygénés (ROS) par les monocytes de 50% des répondeurs virologiques. Nous avons montré que ces ROS induisaient l’oxydation et des cassures double brin d’ADN dans les cellules avoisinantes, avec comme conséquence l’activation de DNA-PK et de p53. Dans les cellules T CD4+ cocultivées avec ces monocytes activés ce phénomène induit l’apoptose. L’intensité de ce phénomène étant inversement proportionnelle à la restauration de la numération T CD4+ sous traitement, nous pensons que cette surproduction monocytaire de ROS est une cause de non réponse immunologique au traitement. Nous cherchons maintenant à déterminer la cause de cette surproduction.
    Nous avons observé le même mécanisme physiopathologique chez tous les patients que nous avons analysés avant traitement. Chez eux le phénomène est même plus prononcé. Ceci amène à l’hypoyhèse que l’apoptose des cellules T4 induite par les dérivés oxygénés d’origine monocytaire pourrait contribuer à la perte de ces cellules T4.
    Par ailleurs, ces lésions d’ADN induites pendant des années pourrait favoriser l’oncogénèse. Nous allons donc chercher une corrélation entre surproduction monocytaire de dérivés oxygénés et survenue de cancers chez les personnes vivant avec le VIH.

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    Figure 3. Les monocytes de 50% des répondeurs virologiques relarguent des dérivés oxygénés capables de léser l’ADN de cellules voisines, en particulier des cellules T4, avec comme conséquences l’activation de DNA-PK, de p53 et l’induction d’apoptose

    Réversion de la latence du VIH par des agonistes du récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphateNouvelles voies de détection des ADNs

    En dehors des comorbidités alimentées par l’activation immunitaire et de la non réponse immunologique au traitement, un problème est la persistance du génome VIH au sein des cellules réservoirs qui empêche l’éradication virale. Pour éliminer ces cellules réservoirs plusieurs types de facteurs capables de forcer la production virale dans ces cellules, les latency-reversing agents (LRA), ont été proposés.
    Le récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1P1) est un récepteur couplé aux protéines G (GPCR) exprimé par de nombreuses cellules immunitaires. Il joue en particulier un rôle essentiel dans la sortie des lymphocytes B et T hors des nœuds lymphatiques.
    Au décours d’une recherche systématique, nous avons montré que S1P1 était exprimé par les cellules T CD4+CCR5+ et se dimérisait avec CCR5. De plus nous avons observé que sa stimulation activait NFkB et par là l’expression génique du VIH. Dans un modèle d’infection latente de cellules T CD4+ périphériques ou ganglionnaires in vitro, il nous est apparu que des agonistes de S1P1 pouvaient induire la production virale dans des cellules réservoirs. Ces agonistes pourraient donc être testés en combinaison avec d’autres LRA dans une stratégie de purge des réservoirs viraux.
    De plus nous avons identifié 2 autres GPCR coexprimés avec CCR5 dans les cellules T4, se dimérisant avec CCR5 et dont la stimulation accroît également l’expression génique du VIH.

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    Figure 4. L’activation du récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1P1) dans des cellules infectées par le VIH augmente la production virale. La stimulation de S1P1 par un agoniste active le facteur de transcription NFkB, entraînant celle du promoteur du VIH avec comme conséquence l’accroissement de la transcription rétrovirale (partie de gauche). L’expression de S1P1 dans des cellules cibles aboutit à une forte augmentation de la production virale (partie de droite)
  • Parcours

    Pierre CORBEAU, Docteur en Médecine, Docteur en Sciences, Professeur de Médecine
    Pierre CORBEAU a effectué son internat en Médecine dans les CHU de Montpellier et de Marseille en Cancérologie, Maladies Infectieuses, Rhumatologie et Immunologie. Il a été Assistant Hospitalier-Universitaire et Maître de Conférence des Universités-Praticien Hospitalier au CHU dans le Département d’Immunologie du CHU de Montpellier. Il est actuellement Professeur des Universités-Praticien Hospitalier, responsable du Département d’Immunologie du CHU de Nîmes.
    Il a obtenu son Master en Sciences et a effectué son travail de Thèse en Sciences au Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy. Il a réalisé des stages postdoctoraux à l’Insitut Pasteur de Paris, à l’Institute of Cancer Research, University of London, UK, et à l’University of California, San Diego, USA. Il est actuellement Chef d’Equipe à l’Institut de Génétique Humaine à Montpellier.
    Il a enseigné dans différentes Universités in France, pour le Canadian Mentorat on HIV et à l’Université de Californie à San Diego, USA.
    Il travaille depuis le début comme médecin et comme chercheur sur l’infection par le VIH.